《杀出重围：人类分裂》将设定在2029年，Adam Jensen正在为国际刑警组织追捕恐怖分子，主角Jensen将会有新的动作，比如远程破解以及环绕在身体周围的纳米盾。在那时Adam Jensen重新加入到一支由Interpol出力组建的队伍中，意在彻底解决恐怖分子问题，不过整个世界在此时对于这类机械人（或是改良人）也更为忌惮。
作为系列的第四部作品，如果你想要充分的体验《杀出重围：人类分裂》的故事，那至得多少先了解一下前作的情节梗概。EIDOS大概也是意识到了这个问题，所以这次他们在游戏开始前加入了一段很长的前情提要影片。如果认真的看下来，那么对主角的过去与这个世界最核心的冲突也就能知道个大概了。
从本作整体的故事结构上来看，这段叙述也必不可少，因为本作故事的全部冲突都建立在过去的基础之上。即改造人与自然人之间的隔膜与不信任。这种不信任在前作一开始时还只处于游行示威和偶发的仇恨冲突的水平，但在某幕后黑手通过电子手段的操纵下，全世界数百万改造人忽然有一天全体暴走，对身边的自然人展开了疯狂的杀戮。这是一场震惊世界的惨剧，其间有丈夫死于妻子之手，有慈祥的爷爷杀害了自己的孙子。虽然这场暴乱最终被主角Jensen终止，但它给世界留下的恐惧和创伤却长久的留在了人们的心中。
